L’Irish Medicines Board ( IMB ) ha annunciato la sospensione della commercializzazione dei farmaci contenenti la Nimesulide.
I marchi più famosi a base di Nimesulide sono: Aulin e Mesulid.
La Nimesulide è un farmaco antinfiammatorio non steroideo ( FANS ) che trova indicazione nel trattamento del dolore, dell’osteoartrite dolorosa e della dismenorrea primaria.
Il danno epatico è raro, ma può risultare grave.
La decisione di sospendere la commercializzazione della Nimesulide è stata presa dopo che era giunta notizia da parte della National Liver Transplant Unit al St. Vincent’s University Hospital di 6 pazienti che hanno richiesto il trapianto di fegato dopo assunzione della Nimesulide.
Dal 1995 nella sola Irlanda ci sono state 53 segnalazioni di reazioni avverse, di cui 9 casi di insufficienza epatica. Quattro casi di insufficienza epatica hanno avuto esito fatale.
L’IMB ha informato i pazienti di:
1 ) sospendere immediatamente l’assunzione di prodotti a base di Nimesulide;
2 ) recarsi dal proprio medico per una valutazione della condizione clinica;
3 ) restituire i prodotti a base di Nimesulide al proprio farmacista.
Fonte : Irish Medicines Board, 2007
Aulin: un antinfiammatorio pericoloso ?
L’Aulin è il marchio più famoso della Nimesulide, un antinfiammatorio non steroideo ( FANS ).
Nel 2002 i prodotti a base di Nimesulide sono stati ritirati dal commercio in Finlandia a causa di un’aumento delle segnalazioni di tossicità epatica.
Nello stesso anno la Spagna sospese in modo cautelativo le vendite di prodotti a base di Nimesulide.
Nel 2002, Ricercatori dell’Università di Basilea in Svizzera avevano, sulla base di studi sperimentali, ipotizzato che il meccanismo che causa l’epatotossicità dei farmaci antinfiammatori non steroidei comprendesse: aumento della concentrazione di questi farmaci nel comparto epatobiliare, formazione di metaboliti reattivi che in modo covalente modificano le proteine e producono stress ossidativo e danno mitocondriale. Fattori acquisiti o ereditari possono favorire i pathway ( percorsi ) che conducono alla tossicità epatica o alterare i pathway di detossificazione.
Tra i FANS, la Nimesulide, un antagonista che agisce sulla cicloossigenasi-2 ( COX-2 ), è ampiamente utilizzata nel trattamento delle condizioni infiammatorie e dolorose.
La Nimesulide può provocare rari ma gravi effetti indesiderati a livello epatico, con aumento delle attività delle aminotransferasi sieriche, necrosi epatocellulare e/o colestasi intraepatica. La Nimesulide può anche causare epatotossicità idiosincratica.
La Nimesulide, una sulfonanilide, subisce metabolizzazione a livello epatico attraverso diverse vie, in cui è anche coinvolto il citocromo CYP2C9, con la formazione di intermedi reattivi implicati nello stress ossidativo, in grado di causare danno mitocondriale.
Tuttavia solo in un piccolo numero di pazienti sensibili, i fattori genetici e non genetici possono causare tossicità epatica, clinicamente manifesta.
Nel periodo 1998-2002 erano giunti alla National Agency for Medicines ( NAM ) finlandese, 109 segnalazioni di sospette reazioni avverse, per il 60% a carico del fegato. Due pazienti furono sottoposti a trapianto di fegato ed un paziente morì.
Le analisi condotte sulle segnalazioni di reazioni avverse hanno evidenziato che l’insorgenza di una reazione epatica si era verificata dopo una media di 50,8 giorni dall’inizio del trattamento ( il 27% dei casi della reazione epatica era insorto entro 7 giorni, il 35 % tra 8 e 29, ed il 38% dopo 30 giorni ).
L’Italia è il Paese nel mondo che utilizza maggiormente la Nimesulide.
Il British Medical Journal nel 2003 pubblicò una lettera di Kunal Saha del Children’s Hospital and Ohio State University Medical Center a Columbus negli Stati Uniti, che invitava a sospendere la somministrazione in India della Nimesulide ai bambini a causa di diversi casi fatali e di danni epatici, e di sostituire la Nimesulide con altri farmaci antinfiammatori o con il Paracetamolo, anche noto come Acetaminofene.
I pazienti che assumono Nimesulide dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio della funzione epatica e dovrebbero interrompere l’assunzione dell’antinfiammatorio qualora comparissero segni e sintomi di danno epatico.
La Nimesulide è un farmaco che non è stato approvato negli Stati Uniti e in alcuni Paesi europei come Germania e Gran Bretagna, e non è presente neppure in Giappone e Canada. ( Xagena_2007 )
La sospensione dal commercio in Irlanda per tutti i prodotti a base di Nimesulide ripropone il tema sicurezza per questo antinfiammatorio.
Fu la Finlandia nel marzo 2002 a decidere la sospensione del farmaco a causa di un aumento delle segnalazioni di tossicità epatica.
La Nimesulide, una sulfonanilide, non rappresnta un farmaco essenziale, e non è disponibile in molti Paesi tra cui gli Stati Uniti, il Giappone, la Gran Bretagna, il Canada, la Germania.
La Nimesulide è stata sintetizzata dalla 3M negli Stati Uniti e venduta ad una società farmaceutica svizzera, Helsinn Healthcare SA, che a sua volta la diede in licenza, per l’Italia, alla Boehringer Mannheim, che lanciò la Nimesulide con il nome di Aulin nel 1985. Nel 1998 Boehringer Mannheim fu acquistata dalla società farmaceutica svizzera Roche.
La Nimesulide è uno dei più prescritti farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ) in Italia.
La storia della Nimesulide si intreccia con quella di un altro antinfiammatorio, il Benoxaprofene. Nel 1982 il Benoxaprofene ( Opren ) venne ritirato a causa della grave tossicità epatica. Il ritiro dal commercio avvenne dopo la morte di 61 pazienti, prevalentemente anziani, che stavano assumendo il Benoxaprofene.
Il Committee on Safety of Medicines ( CSM ) inglese ricevette 3.500 segnalazioni di reazioni avverse, associate all’uso del Benoxaprofene.
La prima segnalazione di mortalità dovuta all’antinfiammatorio si ebbe ad aprile-maggio del 1982; otto donne anziane che avevano assunto il farmaco svilupparono ittero colestatico; sei di queste donne morirono.
Il caso Benoxaprofene portò ad un irrigidimento delle Autorità Sanitarie, con conseguente difficoltà per i farmaci antinfiammatori ad ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione..
Ciba Geigy, ad esempio, decise di ritardare di alcuni anni la registrazione dell’antinfiammatorio Voltaren ( Diclofenac ) negli Stati Uniti.
Con molta probabilità anche 3M decise di non investire tempo e risorse per lo sviluppo clinico della Nimesulide, viste l’iter registrativi negli Stati Uniti. 3M cedette i diritti di commercializzazione della Nimesulide ad una piccola società farmaceutica svizzera con sede a Lugano, la Helsinn Healthcare SA.
In modo sorprendente, Helsinn Healthcare SA riuscì ad ottenere celermente l’autorizzazione del Ministero della Sanità italiano alla commercializzazione della Nimesulide, con il marchio Aulin.
In Italia le segnalazioni di eventi avversi associate all’uso della Nimesulide sono scarse, nonostante l’abbondante impiego del farmaco. Secondo Pharmabiz.com ciò sarebbe dovuto alla scarsa qualità dei Sistemi di Farmacovigilanza dei Paesi del Sud Europa, tra cui l’Italia.
La documentazione clinica della Nimesulide si basa generalmente su studi di breve periodo ( fino a 4 settimane ), e su piccole casistiche.
L’EMEA ha vietato l’uso della Nimesulide nei bambini di età inferiore ai 12 anni.
Alcuni casi di tossicità epatica indotta dalla Nimesulide hanno avuto esito fatale. Si ritiene che le reazioni idiosincratiche immunologiche e metaboliche siano coinvolte nel meccanismo patogenetico della malattia epatica indotta dalla Nimesulide. Pertanto, i pazienti che si sottopongono a trattamento prolungato con Nimesulide dovrebbero essere strettamente monitorati per la funzionalità epatica.
Nel 2003, l’EMEA, allertata dalle Autorità Sanitarie finlandesi, sottopose la Nimesulide a riesame, giungendo alla conclusione che il rapporto rischio-beneficio del farmaco è favorevole. E’ molto probabile che l’EMEA dovrà ora rivalutare la Nimesuulide e non è improbabile che ponga ulteriori limitazioni. ( Xagena_2007 )
I dubbi sulla sicurezza della Nimesulide, un antinfiammatorio
La Nimesulide è un farmaco ampiamente venduto in Italia, ed è ritenuto un farmaco sicuro. Il temporaneo ritiro prima in Finlandia e Spagna nel 2002, ed ora anche in Irlanda ( maggio 2007 ) pone l’interrogativo: la Nimesulide è veramente un farmaco sicuro ?
Desta innanzitutto sospetto il fatto che il farmaco, scoperto da un’importante società americana ( 3M ) sia stato venduto ad una piccola società svizzera, e che la Nimesulide non sia presente negli Stati Uniti ed in alcuni importanti Paesi europei. E’ mooto probabile ritenere che 3M avesse giudicato il farmaco non approvabile dall’FDA, l’Agenzia statunitense per il controllo dei farmaci, proprio a causa della sua epatotossicità.
La conferma dell’epatotossicità della Nimesulide è messa in rilievo da una lettera inviata al British Medical Journal nel 2003 da Kunal Saha dell’Ohio State University Medical Center a Columbus negli Stati Uniti.
Scriveva Saha:
In India, l’uso della Nimesulide nei bambini crea sconcerto. Numerosi studi hanno mostrato che la Nimesulide è associata ad effetti epatotossici. La Nimesulide non è usata negli Stati Uniti, e molti Paesi europei l’hanno bandita a causa di un’incidenza non accettabile di gravi reazioni avverse. Sebbene alcuni studi abbiano indicato che la Nimesulide possa essere utilizzata nei pazienti con osteoartrosi e problemi gastrici, altri farmaci antinfiammatori non steroidei come Acetaminofene ( Paracetamolo ) rappresentano una migliore scelta come antipiretici o analgesici, specialmente per i bambini. Non esiste nessun razionale per utilizzare la Nimesulide come farmaco di scelta per la febbre ed il dolore. In India c’è un uso sfrenato di Nimesulide. Sono disponibili 12 preparazioni pediatriche, e questo sta ad indicare un ampio uso della Nimesulide tra i bambini. I pazienti che ricevono Nimesulide dovrebbero essere direttamente monitorati per lo sviluppo di insufficienza epatica; tuttavia, per ragioni economiche, è difficile per i pazienti indiani sottoporsi a questi controlli.
L’EMEA, l’Agenzia Europea dei Farmaci, ha vietato l’uso della Nimesulide nei soggetti di età inferiore ai 12 anni in tutti i Paesi europei.
A favore della sicurezza della Nimesulide, uno studio, coordinato da Mauro Venegoni, attuale direttore della Farmacovigilanza dell’AIFA, che ha stimato il rischio di epatotossicità acuta associata alla Nimesulide rispetto agli altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Lo studio retrospettivo è stato compiuto in Italia nella regione Umbria ed ha interessato 400.000 utilizzatori di farmaci antinfiammatori tra il 1997 ed il 2001. Dallo studio è emerso che l’uso corrente dei farmaci antinfiammatori non steroidei era associato ad un’aumentato rischio di epatopatia pari ad 1,4 rispetto all’impiego passato. Negli utilizzatori correnti della Nimesulide, il rate ratio ( rapporto tra i tassi ) per tutte le epatopatie e per il danno epatico grave è stato, rispettivamente, di 1,3 e 1,9. Lo studio ha concluso che il rischio di danno epatico nei pazienti che assumono Nimesulide ed altri farmaci non steroidei è piccolo. ( Xagena )
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